瞭望东方周刊王辉辉2016-01-14


  院内制剂发明人创办或者管理制药公司,仍然是目前院内制剂走向市场、实现产业化生产的主要路径


  大多数普通人对于天士力制药集团股份有限公司(以下简称天士力)及其明星产品复方丹参滴丸的最初印象,是发生在中国工程院院士李连达与天士力之间那场持续5年之久的关于复方丹参滴丸安全性“罗生门”事件。

  而复方丹参滴丸,一直被业内视为中药现代化和国际化的先锋。

  中国于1997年提出“中国中药现代化发展战略”后,复方丹参滴丸成为中国第一例通过FDA审批的复方中药制剂。随后,该药在美国顺利完成Ⅱ期临床,并于2012年8月,获得FDA批准启动临床Ⅲ期试验。

  然而,大多数人不了解的是,复方丹参滴丸的前身只是一款院内制剂,谁也没想到它最终能在市场上迸发出强大的生命力。

  同样源于院内制剂,并通过工业化生产走向市场、建立了知名度的,还有华润三九医药股份有限公司(以下简称华润三九)生产的三九胃泰冲剂。

  如今,正逢中药现代化热潮,而中药院内制剂却规模萎缩,生存困难。中药院内制剂仍在探索产业化路径。


  院内诞生的新制剂

  复方丹参滴丸由时任天津254驻军中心医院(现天津市二五四医院)药械科主任的闫希军(现为天士力董事局主席)与吴迺峰研发。

  1991年,闫希军和吴迺峰在调研中医处方时发现,超过78%的处方中均有丹参。根据中医药典记载,丹参作为一味常见中药,具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效。

  中医认为疾病的重要起因就是气滞血瘀。因此,中医治病多以活血化瘀为纲。这样一来,丹参的药性便在无形中暗合了中医治病的重要经验。因此,闫、吴两人认为,如果能够对丹参进行加工调制,做成制剂,一定能够更方便、有效地用于临床。

  就这样,“复方丹参”得以立项。

  “复方丹参方源自中医药典。” 闫希军告诉《瞭望东方周刊》。

  随着两人对丹参及药方辅药药效、药性的深入了解,便更加坚定了成功的信心。但“复方丹参”究竟使用何种剂型进行生产,才能确保达到吸收快、见效快的目的,闫希军、吴迺峰两个人一时还没有头绪。

  而随后在青岛的全军医药制剂会议上,两个人了解到了一种新剂型:滴丸。当时,他们就认为这一技术可以让药物有效成分迅速被人体吸收。如果提取丹参的有效成分,做成滴丸剂型,就有望彻底解决传统中药剂型见效慢的问题。

  回医院后,两个人便开始了药品生产工艺的技术攻关。“这个生产工艺,既要能够顺利提取丹参的有效成分,又要能够保证药品质量。还要考虑能够大批量、规模化的生产。”闫希军介绍道。

  没有机器,两人便自己动手制造滴丸机。

  1992年,复方丹参滴丸研制初见成效。为了规模化生产,闫希军便开始筹建一座5000平方米、主体建筑耗资逾千万元的现代化制剂大楼。1993年底,制剂大楼竣工。

  同时,经过几番试制、报审和临床试验,复方丹参滴丸成为天津254驻军中心医院的一款院内制剂。而其对于中药制剂类型的创新,使越来越多的复方中药混合制剂被制成滴丸。


  闯市场

  真正让复方丹参滴丸迸发活力,最终成为稳居中国心脑血管类中成药销售额榜首的是,它成功地从医院走向了市场,实现了药品生产的产业化。

  1994年5月,天津254医院与天津中央药业共同组建了天士力的前身——天使力联合制药公司,闫希军任总经理。

  闫希军作为复方丹参滴丸的发明人之一,自然要带着这款药到天使力联合制药公司就职。因此,其走向市场,实现产业化生产也就顺理成章了。

  当时,按照国家对于新药研究的管理规范,天士力联合制药公司对复方丹参滴丸进行了系统的药理、药效和毒理等基础性研究,并按照程序要求进行了长期的临床试验。最终成功获得国家新药证书和生产批准文号。

  “这个过程与当时企业自主研发一款新药的程序是完全一样的。”闫希军告诉本刊记者。

  无独有偶,同样出身于院内制剂,2014年销售额超过4亿元的三九胃泰冲剂,同样是以发明人办企业的方式走出了医院。

  华润三九在给《瞭望东方周刊》的书面回复中称,其旗下企业生产的三九胃泰冲剂原属解放军第一军医大学南方医院(以下简称原南方医院)的院内制剂。主要发明人是原南方医院消化科主任周殿元、张万岱、赵新先等。

  1985年,赵新先携带“三九胃泰”等科研成果离开原南方医院,南下深圳,创办了南方制药厂。通过南方制药厂,三九胃泰冲剂顺利实现了产业化生产,并成功上市销售。当然,三九胃泰在上市之前,同样按照新药研发流程,经历了组方研究、工艺研究、质量标准研究、稳定性研究和药理、药效、毒理研究,以及临床试验研究,大生产研究,最后完成新药注册。


  75%的新药来自院内制剂

  尽管企业在院内制剂技术上开发新药的程序,与自主研发新药同样复杂,但是对于闫希军来说,企业通过引进院内制剂类项目,进行产品研发的优势还是显而易见。

  他告诉《瞭望东方周刊》,相对于企业内生式的新药研发模式而言,它属于一种外延式的增长模式,主要是立足于完善和丰富企业产品布局,满足市场巨大的需求和临床的迫切需要。

  闫希军强调,院内制剂一般都经过多年、反复的临床使用和验证,是安全、有效的临床用药。企业从中筛选出安全性高、疗效可靠的品种,并在此基础上进行新药研发,可缩短研究周期,降低研发费用,避免或少走弯路。

  以该公司生产的复方丹参滴丸为例,在中国市场,截至2014年,复方丹参滴丸已连续10年销售额超过10亿元,并且已进入国家医保、国家基本药物和国家基药低价药品目录中。2014年,其销售额甚至超过30亿元,在心血管病用药市场中拥有15%的占有率,成为中国心脑血管类中成药中销售额最大的品牌。。

  闫希军说,从某种意义来说,以院内为代表的中药临床方剂是中药新药开发的源泉和宝库。

  因此,直到目前,天士力仍保持有75%的新药来自于院内制剂或者民间验方。“在国际药物研发公司,这一比例一般在60%以上。”闫希军说。

  目前华润三九生产的药品,同样还有其他在院内制剂或民间的验方基础上开发的,如该公司的正天丸、壮骨关节丸等都是当时南方医院的院内制剂。

  当然,就目前院内制剂的现状,结合中药新药注册法规的要求而言,以院内制剂为基础的新药开发所面临的障碍也不容忽视。

  仅就安全性而言,院内制剂更多的是依据临床医生个人经验及部分患者的个人评价,缺乏长期、规范的非临床及临床安全性评价研究,存在的安全性隐患较为明显,“这在以往院内制剂新药转化失败案例中尤为突出。”闫希军说。

瞭望东方周刊 总第 706 期